Simon Cousens and Peter Smith and the London School of Hygiene and Tropical Medicine in 16 Jan 97 Nature showed that, depending on the incubation period of the disease in humans the total number might be at a best case scenario of around 75 cases and worst case 80,000. This would depend on the incubation period and the worst case scenario could be even worse if the inc period is over 25 yrs.
Unfortunately the confidence intervals on the predictions are really very wide and again, like in previous articles by Dealler this means that the numbers could be in millions... or in hundreds. (25 yrs as a mean incubation period may actually be hopeful when looking at other species, crossing species barriers and taking oral, low doses of infection - S. Dealler).
Scientists predict CJD deaths to continue for 30 years. Hours before the research was released yesterday, the Government said that it would more than double the funding the research nto BSE and CJD over the next three years providing an extra 17 million of new funding in the science budget to raise the three year funding to 30 million.
A team of French researchers report that they have transmitted bovine spongiform encephalopathy (BSE) through several generations of mice without the appearance in the brain of the abnormal prion protein widely believed to be the cause of the disease. The findings suggest that another infectious agent, perhaps a nucleic acid, is responsible for BSE and other transmissible spongiform encephalopathies (TSEs).
An abnormal version of the prion protein (known as PrPres because of its resistance to protease digestion) is thought by many to be the infectious agent in TSEs. According to the protein-only hypothesis of TSE transmission, PrPres replicates by inducing a conformational change in the normal prion protein of the host. However, some scientists argue that it is more likely that a conventional nucleic acid-based agent transmits the disease.
To test the protein-only hypothesis, Corinne Lasmézas (Fontenay-aux-Roses, France) and colleagues injected the brains of 30 mice with BSE-infected cattle-brain material. All 30 developed signs of neurological disease, "mainly hindlimb paralysis, tremors, hypersensitivity to stimulation, apathy, and a hunched posture". But for 55% of the mice no PrPres was detected biochemically in their brains. These mice were dubbed PrPres- (Science 1997; 275: 40204).
The researchers demonstrated that the PrPres- mice had indeed been infected by the TSE agent by inoculating a second series of mice with brain material from PrPres- mice. Most of these mice developed classical TSE in which PrPres could be found, but a few of the infected mice in this series remained PrPres-. After a third passage, however, the PrPres- pattern had almost disappeared.
The fact that the clinical signs were similar in PrPres- and PrPres+ mice suggests that neuronal death was the major determinant of central nervous system impairment, conclude the researchers. But, PrPres seemed to be needed for development of the pathological hallmarks of TSEs (spongiform lesions and gliosis), they say. "Thus, PrPres is clearly involved in the pathogenic process of TSEs. However, it may not be the transmissible component of the infectious agent."
An investigation of the 14 cases of diagnosed nv CJD, their time of onset etc to give 3 predictive patterns for the case number in the future. They then look at the exposure patterns from 2 sorts: either assuming that all cases of BSE had been reported or assuming that back calculation under reporting could be assumed. Lowest possible likely was in hundreds and the highest was 80,000. They said that the numbers could not be adequately decided and this could not be done even after 4 years.
It should be noticed that the numbers given do not include confidence intervals and when this is done (Dealler, 1995) this brings the potential numbers to over a million. The most useful thing stated was that we could not know the number of cases that would appear for several years and even then the precision would be poor.
Editorial: Still too early to tell the number of cases of nvCJD to expect. He explains that things should not be assumed to be going well and goes over the data from the previous article explaining why this was not surprising.
Small predictions for nv-CJD.
It now appears that the case numbers really are going to get published from the Edinburgh group suggesting 'hundreds' rather than 'millions' of nv CJD cases. It will depend on the 15 year incubation period being the right figure and that is just a bit hopeful. What is said to be happening is that other calculations are being done by other groups that suggest that they are a long way out. --SD
Applying this to human disease, the mortality from a specific condition is in competition with "all other causes" and as life expectancy rises and all other causes become less frequent, the specific disease can become more frequent. This is especially true with genetically controlled diseases. In the case of CJD, Alzheimer's, Parkinson's and ALS, there can be an explosive increase in incidence when life expectancy reaches a certain point (about 60 years in the case of ALS, probably about 80 in the case of Parkinson's - there probably was one at about 55 years for MS, back in the mists of unreliable data collection).
The modelling I have done (I claim!) can identify these explosive conditions as diseases dependent on some individual susceptibility factor(s) - the two primary tests are 1) a declining frequency in advanced age (MS, ALS and CJD are very rare amongst the most elderly, there is some evidence of a decline in PD and AD frequency over the age of 85); and 2) a probability density function that statistically fits a standard model of ageing (eg: Weibull or Gompertz).
Susceptibility is largely an undefined term in this approach, although genetic variation is the most plausible. If so, there are some implications which may be interesting: 1) "sporadic" may only be a convenient label for cases of unknown genetic aetiology; 2) genetic locii thought to be associated with early onset may actually have been identified BECAUSE of early onset (and hence familial aggregation); 3) familial aggregations are highly dependent on "all other causes" and may be occurring in sporadic cases with such low frequency that detection is impossible (until recent decades with high life expectancy); 4) if you take a Weibull model literally, it predicts the number of polymorphism sets or exposures involved - in CJD this would imply that all CJD-associated prion polymorphisms form one set out of a total of about seven sets of susceptibility factors. An individual is only susceptible if all seven factors co-exist, which greatly complicates genetic analysis and modifies any direct inheritance. The model can estimate the proportion of the population susceptible.
The purpose of this model (which I readily admit is simplistic) is to predict what a CJD epidemic might look like - this seems to be one area of complete scientific vacuum, and one which worries many people. The model predicts two kinds of epidemic: 1) in a population never previously exposed to aberrant prion, there is a sudden increase in typical CJD cases across a wide age spectrum, possibly with very short incubation times, followed by a long-term decline in incidence; 2) in a population previously exposed, variant pathology may emerge with an excess of young cases and again with a short-term increase in overall incidence. In both cases (and assuming that susceptibility is already known from the existing pattern of CJD) there is a strict limit on the size of an epidemic (although a rate of 100-1000 times worldwide incidence is not inconceivable, but could not be sustained for very long), and an epidemic is followed by a decline in cases in subsequent years (ie: the rate of CJD is lower AFTER the epidemic than it had been BEFORE the epidemic).
This appears to provide me with a single model with characteristics that match CJD outbreaks (Orrava, etc) and yet maintains the "uniform worldwide incidence" that many individuals quote as proof that there are no known risk groups. Obviously the real measure of risk is how early the susceptible individuals are dying.
Applied to cattle, the same epidemic pattern may have occurred. Most people seem to accept some variation in individual susceptibility and to assume that it is genetic. If so, is at least part of the decline in BSE incidence in Britain explained by depletion of susceptible cattle? Are cattle still exposed? (eg: why so few cases in exported cows, if exposure did not continue into adulthood in British home cattle?). The evidence that implicates feed is, in my view, not water-tight. Some big holes are 1) no experiment has confirmed the infectiveness of feed, yet feed is apparently so infectious that it cross-contaminates feed mills; 2) the biggest study to implicate feed was based on a between herd comparison and, unsurprisingly, found that dairy herds are more often affected (they would be: they are larger and have older animals); 3) no individual compounders or renderers have been associated with BSE; 4) BSE apparently occurs in the absence of feed, some unaffected herds are apparently heavily exposed.
Die Autoren stellen fest, daß bisher 1 französischer und 14 britische CJD-Fälle der neuen Variante eindeutig identifiziert wurden und das BSE als Infektionsquelle nicht endgültig feststeht. Sie erinnern auch daran, daß BSE-verdächtige Rinder erst seit August 1988 vernichtet werden mußten und bis dahin wesentlich leichter in die menschliche Nahrung gelangen konnten. Sie betonen, daß verläßliche Prognosen über die künftige Entwicklung der vCJD-Fallzahlen auf der Grundlage der wenigen heute bekannten Fälle nicht möglich sind und das außerdem selbst die Zahlen der 1994 und 1995 erkrankten Personen noch auf rund 23 ansteigen könnten. Durch Computersimulationen stellen sie jedoch dar, welche Einflüsse die Parameter Inkubationszeitsverteilung, Ausschluß von Innereien aus der menschlichen Nahrungskette und die BSE-Dunkelziffer auf die Prognose haben. Je nach den gewählten Randbedingungen kommen sie auf insgesamt 75-88000 infizierte Menschen. Im Prinzip ist dieses Vorgehen seriös, den Autoren unterliefen allerdings einige Fehleinschätzungen.Sie gehen davon aus, daß die neue CJD-Variante ausschließlich auf BSE-Infektionen zurückzuführen sei, obwohl auch eine französische Dura mater Empfängerin an einer CJD-Variante ohne EEG-Auffälligkeiten und mit den für vCJD typischen von Löchern umgebenen Plaques starb. Ferner nehmen sie an, daß sich die Zahl der vCJD-Fälle zeitversetzt proportional zur Zahl der BSE-Fälle und damit einfach proportional zur Zunahme der Infektiosität in der menschlichen Nahrung entwickle. Dabei lassen sie jedoch außer acht, daß es offensichtlich eine tödliche Dosis gibt, unterhalb derer die Infizierten nicht erkranken.
Die Simulation müßte also einen Schwellenwert berücksichtigen, welcher die Zahl der vCJD-Fälle vermutlich anfangs reduziert. Außerdem stellen die Autoren selber fest, daß diese Proportionalität nur unter der Voraussetzung so einfach gilt, daß BSE-infizierte Rinder nur kurz vor der Erkrankung infektiös sind. Davon kann man jedoch nicht ausgehen, da nur im normalerweise nicht verzehrten Zentralnervensystem die Infektiosität erst am Ende der Inkubationszeit stark zunimmt. In der Peripherie wurden bisher nur von Anfang an konstante Infektiositäten beobachtet. Man muß daher eher davon ausgehen, daß die bisher gestorbenen vCJD-Patienten bereits lange vor 1985 durch Fleisch und Innereien von noch weit vor dem Ausbruch der Krankheit stehenden Rindern infiziert haben.
Eine entsprechende Korrektur der Simulationen würde die Zahl der zu erwartenden Patienten stark nach oben treiben, weil wir von einer längeren Inkubationszeit und später steigender Infektiosität ausgehen müssen. Sie berücksichtigten auch nicht, daß längst nicht alle CJD-infizierten Menschen erkranken und das BSE-infizierte Menschen weitere Menschen infizieren können. Die von den Autoren errechneten Zahlen sind also in Wirklichkeit nur die mutmaßlichen Zahlen tödlich infizierter Menschen. Unter Berücksichtigung der Folgeinfektionen von Mensch zu Mensch ist auch nicht mit einem späteren Rückgang menschlicher Erkrankungen aufgrund reduzierter Infektiosität der Nahrung zu rechnen.
Bei der Abschätzung der Dunkelziffer gehen die Autoren davon aus, daß diese höchstens in den ersten Jahren erheblich gewesen sein könne und daß spätestens seit 1989 alle BSE-Tiere erkannt würden. Dabei führt die Annahme einer zunächst sehr hohen und im Laufe von 6 Jahren stetig abnehmenden Dunkelziffer zu deutlich niedrigeren zu erwartenden vCJD-Zahlen.
Die Reduktion der Milchleistung als frühes BSE-Symptom läßt jedoch vermuten, daß die BSE-Dunkelziffer auch heute noch relativ unverändert hoch ist und das daher das Szenario ohne Berücksichtigung der Dunkelziffer realistischer ist. Weiterhin nehmen die Autoren an, daß das im November 1989 in England beschlossene Verbot der Verwendung von Rinderinnereien in der menschlichen Nahrung das Risiko menschlicher Infektionen um 90-100% gesenkt habe. Angesichts der inzwischen bekannten jahrelangen Mißachtung des Verfütterungsverbotes und des Exportverbotes für Rinder aus BSE-Herden, ist diese Annahme seltsam naiv.
Außerdem wurde in diesen Rinderinnereien gar keine höhere Infektiosität als in Rindfleisch festgestellt. Es ist auch kaum anzuehmen, daß Ende 1989 das Risiko einer Kontamination von Rindfleisch und Rinderlungen durch Nervengewebe aus Gehirn und Rückenmark plötzlich zurückgegangen sei. Zudem wird der Einfluß des Innereiverbotes total überschätzt, weil die Autoren nicht berücksichtigen, daß damals schon die meisten Briten infiziert waren und lediglich weniger zusätzlichen Errger aufnahmen. Lediglich die vergleichsweise wenigen ab 1990 geborenen Kinder konnten wirklich grundlegend davon profitieren. Einer der von vCJD Betroffenen war beispielsweise seit 3 Jahren Vegetarier.
Die Studie zeigt deutlich, daß die Form der Inkubationszeitenverteilung einen extrem starken Einfluß auf die Prognose der menschlichen Fallzahlen hat. Dabei fällt die Prognose um so ungünstiger aus, je länger die angenommene mittlere Inkubationszeit und je geringer deren Variation ist. Dies gilt jedoch nur für stetige 1-Peak-Kurven. Da bisher nur Met-129-Homozygote Menschen an der vCJD erkrankten, muß jedoch mit mehr als einem Peak gerechnet werden. Genetisch etwas anders ausgestattete BSE-Infizierte haben offenbar längere Inkubationszeiten und werden für mindestens ein weiteres Maximum sorgen. Leider ist dies den Autoren nicht klar, denn sie diskutieren nur intensiv die Unterschiede verschiedener unrealistischer 1-Peak-Kurven.
Es ist außerdem durchaus nicht selbstverständlich, daß die Entwicklung der vCJD-Zahlen direkt mit der Entwicklung der vCJD-Zahlen korreliert. Wahrscheinlich gab es bereits sehr lange vor den ersten BSE-Fällen eine gewisse Scrapie-Infektiosität im Rinderfutter. Zumindest bei einigen, wahrscheinlich sogar bei sehr vielen Rindern führte diese Scrapie-Infektiosität zur Bildung von Rinderprionen. Diese Überwindung der Speziesbarriere zwischen Schaf und Rind war jedoch sehr wahrscheinlich in den allermeisten Fällen nicht tödlich.
Erst als die Schlachtabfälle vieler solchermaßen subletal infizierter Rinder selber zu Fleischknochenmehl verarbeitet wurden, nahm die Infektiosität im Rinderfutter ein für viele Rinder tödliches Ausmaß an. Menschen können also schon seit sehr langer Zeit infektiösen Rinderprodukten ausgesetzt sein. Wahrscheinlich sind in ganz Europa bereits seit langem die meisten Menschen subletal infiziert und die 15 bestätigten vCJD-Fälle sind lediglich diejenigen, die genetisch besonders empfänglich waren und deutlich mehr als die tödliche Mindestdosis aufgenommen hatten.
Die Arbeit von Cousens et al. ist also eine interessante Anregung, biologisches Wissen und Vermutungen über die TSE und ihre Ursachen in mathematische Modelle zu fassen und durch Computersimulationen auf ihre Plausibilität und ihre eventuell kontrollierbaren Konsequenzen hin zu überprüfen. Die Qualität der zugrundeliegenden biologischen Modelle entsprach jedoch noch nicht dem aktuell möglichen Stand des Wissens und bedarf etlicher Korrekturen.